静岡県公立大学法人静岡県立大学 on Government Report Hub

令和5年度化学物質規制対策「大学・公的研究機関と連携した化学物質管理高度化推進事業（消費者製品に含まれる化学物質の経皮曝露を含めた包括的リスク評価スキームの構築）」調査報告書

Wed, 20 Nov 2024 00:00:00 +0000

この報告は、消費者製品に含まれる化学物質の経皮曝露を含めた包括的リスク評価スキームの構築について書かれた報告書である。研究背景として、リン系難燃剤は室内製品に高濃度で含有し、部材から容易に拡散・放散することが知られている。従来のリスク評価では経気曝露と経口曝露が主要経路とされていたが、近年、分子量400程度以下の両親媒性化学物質では皮膚透過による血液移行が報告されており、特にヒトと長時間接触する自動車シートなどの製品からの経皮曝露を考慮する必要性が指摘されている。しかし、従来の経皮曝露量推算スキームは実情を反映していない実験系で得られたパラメータを使用しており、製品との短時間接触における皮膚蓄積の影響が考慮されていないため、経皮曝露量の過小評価の可能性が存在している。本研究では、自動車シートを対象とした包括的リスク評価スキーム構築を目的として、4つの主要な研究を実施した。第1に人工皮膚EpiSkinを用いたリン系難燃剤の皮膚透過試験であり、分析用標準試薬溶液だけでなく実際の自動車シートを人工皮膚に直接接触させることで製品からの経皮曝露量を実測定量した。第2にフィックの拡散方程式と槽列モデルを基にしたシミュレーションモデルを構築し、短時間接触による皮膚中濃度分布や製品から離れた際の継続的経皮曝露を考慮した。第3に分子記述子を用いた定量的構造物性相関（QSPR）を構築し、実験データのない難燃剤の皮膚透過速度予測を可能にした。第4に自動車シート含有難燃剤の尿中代謝物濃度測定によるフィールドテストを実施し、乗車時間などの影響を考察した。研究結果として、複数の自動車シートからリン系難燃剤を検出し、人工皮膚を用いた皮膚透過試験により製品からの直接的経皮曝露量を定量化した。シミュレーションモデルでは衣服着用により経皮曝露量が大幅に減少することを確認し、機械学習を用いた予測手法の有効性を実証した。また、尿中代謝物測定の分析法を確立し、実際のヒト試料での検証を行った結果、自動車乗車時間の長い被験者において特定のリン系難燃剤代謝物濃度が高い傾向を確認した。さらに、欧米規制当局での経皮曝露評価の現状調査により、依然として評価手法に課題が残されていることを明らかにし、リン系難燃剤の皮膚代謝に関する新たな知見を得た。これらの成果は製品からの化学物質経皮曝露の正確な評価と、より現実的なリスク評価スキーム構築に向けた重要な基礎データを提供するものである。

令和5年度経済産業省化学物質規制対策「大学・公的研究機関と連携した化学物質管理高度化推進事業（非遺伝毒性肝発がん性の核内受容体活性化プロファイルに基づく評価の有用性検討）」報告書

Wed, 20 Nov 2024 00:00:00 +0000

この報告は、化学物質による非遺伝毒性肝発がん性の評価方法について研究された報告書である。令和5年度に静岡県公立大学法人が実施した経済産業省の化学物質規制対策事業の成果をまとめている。研究では、肝発がんを引き起こす化学物質を核内受容体であるCAR、PPARα、AHRの活性化パターンに基づいて分類し、短期間での発がん性予測システムの開発を目指した。現在の発がん性評価は2年間のラット発がん性試験が標準的であり、動物愛護や経費削減の観点から代替評価法の開発が求められている。研究チームは遺伝子発現データベースOpen TG Gateを活用し、各核内受容体活性化物質を肝発がん陽性・陰性物質に分類してROC解析を実施した。その結果、肝発がん陽性物質の約8割がCAR活性化物質であることが判明した。実験では各核内受容体の活性化評価系を確立し、特にラットCAR活性化評価系の構築に注力した。従来の培養細胞を用いたレポーターアッセイではCAR活性化の正確な評価が困難であったため、ラット初代培養肝細胞における標的遺伝子Cyp2b1のmRNA発現量測定による評価法を開発した。さらに多項目同時解析装置を用いることで、従来の定量PCR法より効率的な評価システムを構築した。 CAR依存的な肝発がんメカニズムの解明において、細胞周期のG1/S移行に関わるGADD45β遺伝子の発現増加が重要な役割を果たすことを発見した。マウスを用いた実験により、CAR活性化がGADD45β遺伝子プロモーターのCpGアイランドの脱メチル化を誘導し、間接的にGADD45βの転写活性化を引き起こすことが示された。このエピジェネティックな制御機構は、CAR依存的な肝発がんプロモーション作用の新たな分子機序として注目される。今後は複数の核内受容体を同時に活性化する化学物質への対応や、ヒトへの外挿性の検討が課題となっている。

令和４年度化学物質安全対策「大学・公的研究機関と連携した化学物質管理高度化推進事業」消費者製品に含まれる化学物質の経皮曝露を含めた包括的リスク評価スキームの構築調査報告書（公表用）

Thu, 21 Sep 2023 00:00:00 +0000

この報告は、自動車シート中のリン系難燃剤の経皮曝露を含めた包括的リスク評価スキームの構築について書かれた報告書である。従来のリスク評価では経気曝露と経口曝露が主要経路とされてきたが、分子量400程度以下の両親媒性化学物質であるリン系難燃剤は皮膚を透過し血液中に移行することが近年明らかになっている。人体と長時間直接接触する自動車シートなどの消費者製品に含まれる難燃剤において、経皮曝露を考慮する必要性が高まっている。本研究では四つの主要な調査を実施した。まず自動車シート中リン系難燃剤の実態調査では、液体クロマトグラフタンデム型質量分析計を用いた一斉分析法を開発し、実際の自動車シートにおける定性・定量分析を行った。次に人工皮膚を用いた皮膚透過試験では、実際の製品を人工皮膚に直接接触させることで製品からの経皮曝露量を実測し、24時間で塗布量の10-30%が皮膚を透過することが確認された。さらに経皮曝露量推算のためのシミュレーションモデルの構築では、フィックの拡散方程式を基に製品-皮膚間の経皮曝露量推算モデルを開発し、衣服を介した場合の移行量や洗濯による除去性能を評価した。最後に自動車シート中難燃剤の経皮曝露量評価のフィールドテストでは、尿中代謝物測定のための分析法検討と有害性情報収集を行った。リン系難燃剤には発がん性、遺伝毒性、生殖毒性が確認されたものも含まれており、低用量曝露でも健康リスクの懸念が生じる可能性がある。欧米では消費者製品を通じた経皮経路の曝露がリスク評価において考慮されているが、国内の化審法では原則として経口経路及び吸入経路のみが想定されている。今後国内において経皮曝露を考慮したリスク評価の導入を検討するうえで、その寄与を正確に把握し、経皮曝露も含んだ包括的なリスク評価スキームを構築することが重要である。

令和３年度化学物質安全対策「大学・公的研究機関と連携した化学物質管理高度化推進事業（消費者製品に含まれる化学物質の経皮曝露を含めた包括的リスク評価スキームの構築）」調査報告書

Thu, 30 Jun 2022 00:00:00 +0000

この報告は、消費者製品に含まれる化学物質の経皮曝露を含めた包括的リスク評価スキームの構築について書かれた報告書である。室内に存在する難燃剤は身の回りの製品に高濃度で含有し、部材から容易に拡散・放散することが知られている。既存のリスク評価では経気曝露と経口曝露が主要な曝露経路とされているが、近年、リン系難燃剤のような分子量400程度以下で両親媒性の化学物質が皮膚接触した場合、皮膚を透過し血液中に移行することが報告されている。先行研究では3種類のリン系難燃剤をヒト皮膚サンプルに塗布した結果、24時間で塗布量の10-30％が皮膚を透過したとされている。しかし、対象物質が限定され、実際の製品からの経皮曝露量は測定されていない課題がある。本研究では、ヒトとの接触面積が多く難燃剤が高濃度含まれている自動車シートを対象として、難燃剤の包括的なリスク評価スキームを構築することを目的とした。研究内容は、自動車シート中リン系難燃剤の実態調査、人工皮膚を用いた皮膚透過試験、経皮曝露量推算のためのシミュレーションモデル構築、及び自動車シート中難燃剤の経皮曝露量評価のフィールドテストから構成される。実態調査では、テトラヒドロフランを抽出溶媒として採用し、20種類の自動車シートサンプルについて液体クロマトグラフタンデム型質量分析計を用いてリン系難燃剤の定性・定量分析を行った。皮膚透過試験では人工皮膚に自動車シートを直接接触させることで製品からの経皮曝露量を実測し、衣類の影響や自動車シートの違いについても評価した。また、フィックの拡散方程式を基に製品-皮膚間の経皮曝露量推算シミュレーションモデルを構築した。有害性情報の収集では、国内製品に含まれる可能性があるリン系難燃剤15物質を選定し、人の健康に対する有害性情報を収集した。リン系難燃剤の中には発がん性、遺伝毒性、生殖毒性が確認されたものも含まれており、低用量曝露でも健康リスクの懸念が生じる可能性がある。化審法に基づく優先評価化学物質のリスク評価では経口・吸入経路を想定しているが、欧米では消費者製品を通じた経皮経路曝露もリスク評価で考慮されている。今後、国内において経皮曝露を考慮したリスク評価導入の検討において、その寄与を正確に把握することが必要であり、経皮曝露も含んだ包括的なリスク評価スキーム構築のための研究が重要であると結論づけられている。

平成２９年度化学物質安全対策（分子機序に基づいたインビトロ肝発がん予測評価手法の開発に向けた調査研究）調査報告書

Wed, 23 May 2018 00:00:00 +0000

本調査は、分子機序に基づいたインビトロ肝発がん予測評価手法の開発に向けた化学物質の安全対策を検討するもので、特に肝臓に蓄積されやすい化学物質の発がんリスクを評価するための手法の構築に焦点を当てた。